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IND背后：中國circRNA藥物是如何跑通的？

發布時間：2026-02-05 瀏覽量：[ 877 ]

mRNA 疫苗的成功，驗證了核酸藥物的臨床可行性，但線性 mRNA 在應用中仍受到體內穩定性有限、先天免疫激活等因素的制約。環狀 RNA（circRNA）憑借其獨特的共價閉環結構，天然具備抗降解、長效表達與可控免疫激活等優勢，被視為下一代核酸藥物的重要方向。

2024 年底以來，circRNA藥物迎來歷史性突破，轉錄本生物、環碼生物、圓因生物三家中國企業，接連獲得NMPA和FDA的新藥臨床試驗許可（IND），成為全球首批將circRNA療法推進至人體試驗階段的先行者。這不僅是三家企業的重要里程碑，更標志著circRNA技術首次在全球范圍內完成從科學概念驗證到監管申報落地的完整閉環。

差異化布局驗證多維度成藥潛力

三家企業的管線設計各具特色，分別從局部修復、慢病管理、腫瘤免疫三大方向切入，形成了差異化布局。

轉錄本生物（RiboX）

全球首個circRNA IND

2024年10月25日，轉錄本生物的核心產品RXRG001獲得FDA臨床試驗許可，用于治療頭頸部腫瘤放療后所致的口干癥。這是全球首個獲批進入臨床階段的circRNA療法。RXRG001通過LNP遞送系統，將編碼人水通道蛋白hAQP1的circRNA靶向遞送至唾液腺組織。非臨床研究顯示，單次給藥即可實現唾液分泌功能顯著改善，并持續超過4周。這一結果不僅驗證了circRNA在局部組織蛋白替代中的可行性，更凸顯其在提升患者生活質量這一高未滿足需求領域的獨特價值。

來源：RiboX官網

環碼生物（Circode）

中美雙報與大病種布局

2025年1 月 10 日與 5 月 30日，環碼生物的HM2002注射液先后獲得NMPA和FDA的IND批準，首發適應癥為缺血性心臟病，并進一步拓展至難治性心絞痛與慢性冠脈綜合征。該療法采用術中局部注射策略，在心臟搭橋手術期間直接將編碼血管內皮生長因子（VEGF）的circRNA注入心外膜，促進血管新生并改善心肌灌注，從而加速心功能恢復。2026 年 1 月 29 日，該藥物進一步獲得 FDA 授予的“快速通道”資格（Fast Track Designation），有望通過更頻繁的監管溝通與潛在加速機制縮短上市進程。

另一管線HM2003獲得FDA授予的孤兒藥資格，致力于為血栓閉塞性脈管炎患者提供創新的治療選擇。環碼的策略，清晰指向心血管慢病與罕見血管病的長期管理。

來源：CDE官網

圓因生物 (Therorna)

拓展實體瘤免疫治療

2025年8月22日，圓因生物的TI-0093注射液獲CDE默示許可，即將在HPV16陽性的晚期復發或轉移性實體瘤患者中開展I期研究。該藥物利用circRNA編碼HPV16 E6/E7腫瘤相關抗原，旨在激活抗原特異性CD8+ T細胞應答。相較于線性mRNA，circRNA疫苗可誘導更強效、更持久的T細胞擴增與記憶形成。若臨床驗證成功，這將是circRNA在腫瘤免疫治療領域的重大突破，也為個性化癌癥疫苗開辟新路徑。

來源：CDE官網

circRNA的成藥優勢正在兌現

過去，circRNA常被視為“有潛力但難成藥”的前沿技術。如今，IND接連落地，背后是其核心優勢正逐步轉化為可工程化、可放大、可監管的藥物屬性。

蛋白表達的長效性

得益于閉環結構對核酸外切酶的高度抵抗，circRNA在細胞內半衰期顯著延長。研究顯示，在糖尿病足潰瘍、骨關節炎、脊髓損傷等動物模型中，單次給藥可持續表達目標蛋白10天以上，部分研究甚至觀察到4-6周的效應^[1-3]。通過降低給藥頻次，顯著改善患者的治療負擔，這對需長期干預的慢性病具有革命性意義。

circRNA的降解和翻譯^[4]

免疫原性的可控性

circRNA的共價閉環結構天然缺乏5′三磷酸末端，無法被RIG-I/MDA5等先天免疫受體識別，從源頭降低干擾素激活風險。其實際免疫原性主要源于制備過程中殘留的dsRNA等雜質。通過優化合成與純化工藝，可顯著降低雜質水平，有效抑制非特異性免疫反應。這一“結構低免疫+工藝高可控”的雙重優勢，顯著提升給藥安全性。

體外轉錄（IVT）技術及circRNA合成的示意圖^[5]

儲運條件的穩定性

環狀結構在分子層面通常具有較高的穩定性。在特定的制劑與遞送體系下，circRNA藥物有望在2-8℃條件下保持穩定數周，部分凍干劑型甚至具備室溫短期儲存潛力。這一特性將大幅降低對超低溫冷鏈的依賴，提升藥物在基層醫療和資源有限地區的可及性。

生產工藝的降本潛力

circRNA無需5′加帽與poly(A)尾修飾，可顯著精簡制備流程。盡管當前環化效率與大規模純化仍是工藝挑戰，但隨著生產工藝的持續優化、關鍵原材料成本下降以及制造規模擴大，其GMP生產成本有望逐步降低。

應用全景：從基礎機制走向多場景轉化

2025 年，環狀 RNA應用研究報道增多，研究重點由早期的穩定表達驗證逐步轉向面向具體應用場景的系統性驗證評估。

基因調控

在基因調控研究中，circRNA 由于其結構的穩定性和模塊化設計特性，成為一種具有調控潛力的工具。通過 RNA–蛋白互作、RNA 修飾調控、miRNA 海綿效應和反義抑制翻譯等機制，circRNA 已被應用于細胞和動物模型中，以實現對特定信號通路或病理進程的精準干預^[6-9]。與小分子、siRNA 或 CRISPR 等傳統基因調控策略相比，circRNA 在表達持久性、靶向特異性和可控性方面具有優勢，為腫瘤、神經退行性疾病、免疫相關疾病以及遺傳性疾病等領域提供新的干預策略。

推薦閱讀：

姚紅紅團隊開發鼻內給藥的circSCMH1@LNP有效治療缺血性腦卒中。

陳玲玲/鄒衛國團隊構建雙鏈環狀 RNA 適配體 circPOLR2A(9,10)緩解小鼠骨關節炎癥狀。

單革團隊揭示靜脈注射LNP-mecciND2 抑制 mPTP 開放保護心臟功能。

彭勇團隊發現 circRNA 適配體 circRNA-BISC 阻斷 c-MYC 翻譯并緩解三陰性乳腺癌耐藥。

傳染病疫苗

在傳染病疫苗研究中，circRNA 作為抗原編碼載體，通過 LNP 等遞送體系，結合肌內、皮下和氣道/肺部等不同給藥途徑，系統評估免疫原性、保護效力和安全性，其閉環結構提高了抗原表達的穩定性，延長了免疫應答的持續時間，有助于減少重復給藥負擔^[10-12]。圍繞 circRNA 疫苗的開發，技術鏈條逐漸形成，涵蓋環化效率、純化策略、遞送系統優化（如 LNP 組分、粒徑與電荷）以及免疫效應評估。隨著工藝可重復性和質量控制（如 dsRNA 雜質控制、批間一致性等）的納入，circRNA 疫苗的研究正從“有效性”向“可生產、可驗證、可比較”發展，為疫苗的規模化生產與臨床應用奠定基礎。

推薦閱讀：

朱貴志聯合張煜團隊開發吸入式 circRNA-M2e 疫苗，保護效果優于線性 mRNA。

高福、劉志達、王寒團隊開發 circRNAB6M1 實現交叉保護和強效免疫應答。

蘇州大學與科銳邁德開發 SARS-CoV-2 Delta circRNA 疫苗 cmRNA-1130 提高遞送與免疫應答。

circRNA疫苗的制備^[5]

腫瘤免疫

腫瘤疫苗研究主要以腫瘤抗原（如模型抗原、病毒相關抗原或新抗原）為核心，重點評估 IRES/UTR 設計、APC 遞送效率，以及 T 細胞應答的強度與持續性。部分研究已進入臨床試驗，并以安全性、耐受性和免疫原性為主要評估終點^[13-17]。由于其穩定的表達特性，circRNA 在腫瘤疫苗的應用中有助于延長抗原呈遞的時間，減少非特異性炎癥反應，從而增強并維持抗腫瘤免疫反應。circRNA的可編程性支持新抗原組合和多價策略，并為與免疫檢查點抑制劑等聯合療法提供靈活應用的基礎，以應對實體瘤的異質性和免疫耐受性帶來的治療挑戰。

推薦閱讀：

譚蔚泓/謝斯滔團隊開發 Apt-circRNA 腫瘤疫苗，與 PD-1 抑制劑聯用增效并驗證安全性。

黃勝林與方主亭團隊優化 IRES 提升 circRNA 腫瘤疫苗療效。

朱貴志團隊開發小型短肽 circRNA 疫苗，增強 T 細胞應答并優化遞送效果。

林欣團隊開發LNP-circRNA 疫苗，增強肺部腫瘤清除與 CAR-T 聯合療效。

細胞免疫療法

（CAR-T / CAR-NK / CAR-M）

在細胞免疫療法中，circRNA 主要用于編碼 CAR 結構及共刺激模塊等功能元件，通過體外電穿孔或體內 LNP 遞送生成效應細胞，并在疾病模型中評估 CAR 表達的持續時間、細胞效應功能與治療效果^[18-21]。其優勢在于提供持久表達，并減少病毒載體帶來的基因整合風險，從而為“按需表達、可重復給藥”的治療策略提供可行性。尤其在體內原位生成 CAR 的策略中，circRNA 平臺有望簡化細胞制備流程，縮短周轉時間，提高治療的可及性，推動細胞免疫治療的標準化、規模化發展，并拓展在更多適應癥中的應用。

推薦閱讀：

璩良聯合徐滬濟團隊用免疫親和 LNP 遞送 circRNA 實現 B 細胞清除。

姜新義等團隊構建水凝膠+mLNP 雙遞送體系，生成 CAR-巨噬細胞特異性殺傷實體瘤。

邱滿堂、王俊聯合孫明團隊用 circRNA 構建 CAR-T，療效優于 mRNA-CAR-T 在小細胞肺癌模型中的表現。

Chang-HanLee聯合MihueJang團隊通過電穿孔遞送 CAR-MS10 circRNA 生成 circCAR-NK，抗腫瘤活性優于線性 mRNA。

蛋白替代療法

蛋白替代療法側重于在局部組織或靶向遞送條件下，實現修復因子、再生因子或抗炎蛋白的持續表達，并以表達持續性、組織功能恢復和安全性為主要評價指標^[22-25]。由于circRNA 表達穩定，能夠在局部實現較長時間的治療蛋白暴露，從而降低給藥頻率并提高患者依從性。同時，局部或定向遞送可提高藥物的有效濃度，減少全身性暴露，降低系統性不良反應風險。因此，circRNA 在慢性疾病管理和組織修復等需要持續療效和高安全性的臨床場景中具有較好的應用前景。

推薦閱讀：

連繼勤團隊用 LNP 遞送 circCDUPRT 與 circIL-15 提高黑色素瘤抗腫瘤效果。

董一洲聯合Chun-Wan Yen團隊開發CROSS系統，改善脊髓損傷小鼠膀胱與運動功能。

鄒衛國、Youkui Huang、雷光華、Jinlong Suo團隊遞送 ivcRNA 緩解骨關節炎并延長蛋白表達時間。

Chongfei Yang、羅鈺、Qinhao Wang團隊開發 circ-srIκBα@LNP-SHC 促進軟骨修復。

除了上述方向，circRNA 應用研究還在基因編輯、生物傳感器、細胞因子免疫療法、免疫檢查點調控與干細胞重編程等領域持續擴展^[26-30]。整體趨勢表明，circRNA 正從“表達工具”逐步發展為與遞送材料、免疫調控和細胞工程深度結合的平臺技術，既能推動精準治療的實現，也為早期診斷、個體化治療和組織功能重建提供新的解決方案與轉化路徑。

未來五大方向定義下一階段產業機會

體內原位 CAR-T 的可行性與可控性

傳統 CAR-T 療法依賴體外制備與回輸，制備周期長、成本高，限制了規模化應用。采用 LNP 遞送 circRNA 的體內原位重編程策略，旨在在機體內誘導免疫細胞表達 CAR，從而減少體外環節，并為通用型治療模式提供可能。環碼生物與北京大學已在小鼠肝纖維化模型中獲得概念驗證（POC）結果。但該技術的臨床轉化仍需重點解決遞送細胞類型選擇性（更精準指向 T 細胞）、建立可預測的劑量—表達強度/持續時間關系以實現動力學可控，以及完善安全性窗口評估并驗證重復給藥的可行性等問題。

推動In vivo CAR-T實現臨床轉化的重大發現及里程碑事件^[31]

AI /計算驅動的序列理性設計

傳統 circRNA 優化多依賴隨機文庫篩選，但翻譯效率受 IRES、UTR 與連接區等元件的組合效應影響，導致篩選成本高、收斂慢且難以形成可復用規律。近年以 GEMORNA（MIT/哈佛）等為代表的計算驅動模塊化設計顯示可提升蛋白產量，推動研發從“篩選為主”轉向“設計—驗證閉環”。但要實現臨床與產業化轉化仍取決于三個關鍵點：跨細胞/遞送體系的可遷移性、模型預測與濕實驗的一致性與可復現性，以及將免疫刺激與安全性作為聯合約束納入優化框架。

circRNA設計^[5]

從罕見病向常見慢病的適應癥拓展

circRNA 的潛在優勢在于蛋白表達窗口相對更長，因而更契合需要持續干預與長期管理的慢病治療場景，產業界已在心血管、代謝等領域布局，學術界也在骨關節炎、糖尿病足等模型中觀察到持續治療效應。后續轉化的關鍵仍在于系統驗證慢性病場景所需的長期安全性與免疫耐受、重復給藥的可行性及其對療效的影響，并建立可支撐規模化應用的成本與支付模型。

治療心肌梗死的環狀RNA局部遞送示意圖^[31]

circRNA 介導的編輯工具長效遞送

將基因編輯工具進行載體化遞送時，更長的表達與作用窗口在特定情境下具有明確的工程意義。對于 Cas 系統或 RNA 編輯體系，延長效應持續時間可能提高細胞內達到有效編輯的概率，并在給藥時機與劑量設定上提供更大的操作空間。

非肝靶向 LNP 遞送的組織

選擇性規模化制造

主流 LNP 遞送體系多呈肝臟富集特征，限制了其在肺、脾及中樞等非肝靶器官場景中的應用。為實現更廣泛的組織覆蓋，研究重點轉向組織選擇性配方的規模化開發與端體逃逸效率提升。該方向正從“概念可行”進入“工藝路線競爭”，后續仍需解決跨物種可轉化性、長期安全性與重復給藥，以及規模化生產與質量控制約束下的可制造性與一致性問題。

結語

隨著環化工藝、純化策略與遞送技術的持續突破，circRNA 研發正由動物與體外概念驗證階段邁向更具可轉化性的工程化開發。中美同步申報路徑的明晰，進一步加速了其臨床轉化節奏。盡管早期研究數據初步驗證了安全性，circRNA的真正價值——是否在療效持久性、給藥頻率或適用人群上顯著優于現有平臺——仍有待嚴謹的臨床研究回答。隨著臨床數據的持續讀出與驗證，circRNA 有望突破現有核酸藥物的邊界，成為繼 mRNA 之后，進一步拓展生物醫藥版圖的下一代核心技術平臺。

吉賽生物深耕circRNA科學研究與技術開發十余年，依托自主知識產權的成環策略，可提供circRNA序列設計、功能驗證、工藝開發、質量研究、規模生產、原料制備等一站式服務。致力于為全球合作伙伴，提供從早期研究到商業化生產全流程CRDMO解決方案。

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