CAR（chimeric antigen receptor，嵌合抗原受體）本質(zhì)上是一種人工設(shè)計(jì)的受體蛋白。當(dāng)它在免疫細(xì)胞表面表達(dá)后，可將對(duì)特定分子的結(jié)合轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而觸發(fā)相應(yīng)的激活與效應(yīng)反應(yīng)。

所以，CAR 并不等同于CAR-T，也不局限于T細(xì)胞。更準(zhǔn)確的說(shuō)法是：CAR提供了一種可在不同免疫細(xì)胞上實(shí)現(xiàn)的“識(shí)別—信號(hào)”設(shè)計(jì)框架；當(dāng)其分別導(dǎo)入T細(xì)胞、NK 細(xì)胞或巨噬細(xì)胞時(shí)，對(duì)應(yīng)形成 CAR-T、CAR-NK、CAR-M 等不同路徑。

一個(gè)典型 CAR 通常可以拆成三段，分別回答三個(gè)問(wèn)題：

外部識(shí)別模塊：決定“識(shí)別誰(shuí)”

最常見(jiàn)是抗體片段（scFv），也可以用其他配體/受體或結(jié)合結(jié)構(gòu)。

連接/跨膜區(qū)域：把“外面”和“里面”接起來(lái)

它會(huì)影響受體的表達(dá)穩(wěn)定性與空間構(gòu)型。

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)模塊：決定“識(shí)別后怎么反應(yīng)”

經(jīng)典激活骨架是CD3ζ，常與共刺激結(jié)構(gòu)（如 CD28、4-1BB）組合，用來(lái)調(diào)節(jié)激活強(qiáng)度、擴(kuò)增動(dòng)力學(xué)與效應(yīng)持續(xù)性等特征。

一句話(huà)概括：識(shí)別模塊決定靶點(diǎn)，信號(hào)模塊決定應(yīng)答方式。 

CAR 的關(guān)鍵意義在于把“識(shí)別—應(yīng)答”過(guò)程拆解為可設(shè)計(jì)的組合，使不同靶點(diǎn)與信號(hào)配置能夠被系統(tǒng)比較并持續(xù)優(yōu)化。 

圖1 | 不同代CAR-T結(jié)構(gòu)演變示意圖^[1]

CAR-T的基本思路是將CAR這一“識(shí)別—信號(hào)”受體導(dǎo)入T細(xì)胞，使其在識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原后觸發(fā)激活與殺傷反應(yīng)。CAR-T在部分血液腫瘤中已獲得較明確的臨床證據(jù)，因此成為CAR平臺(tái)中最早進(jìn)入臨床、應(yīng)用相對(duì)成熟的一條路線(xiàn)。

圖2 | CAR-T細(xì)胞的工程化設(shè)計(jì)^[2]

當(dāng)CAR平臺(tái)從T細(xì)胞延伸到其他免疫細(xì)胞時(shí)，重點(diǎn)并不是“換個(gè)細(xì)胞重復(fù)同樣做法”，而在于不同細(xì)胞本身的功能差異是否能帶來(lái)新的機(jī)制路徑與適用場(chǎng)景。

CAR-NK：

自然殺傷（NK）細(xì)胞具有先天性細(xì)胞毒活性，因此相關(guān)研究往往討論其在供給方式、免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)特征及效應(yīng)機(jī)制上的差異；但其體內(nèi)持續(xù)性、功能維持以及制備一致性仍是需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。

圖4 | CAR-T細(xì)胞和CAR-NK細(xì)胞的對(duì)比^[4]

CAR-M（CAR-巨噬細(xì)胞）：

更常與腫瘤微環(huán)境相關(guān)。巨噬細(xì)胞具備吞噬、抗原呈遞與免疫調(diào)節(jié)等功能，因此在實(shí)體瘤方向受到關(guān)注；但也帶來(lái)表型可控性、體內(nèi)行為可預(yù)測(cè)性以及效力評(píng)價(jià)體系更復(fù)雜等挑戰(zhàn)。

總體來(lái)看，“CAR 家族”可以理解為同一受體工程思路在不同免疫細(xì)胞上的實(shí)現(xiàn)；細(xì)胞底盤(pán)不同，機(jī)制側(cè)重與轉(zhuǎn)化難點(diǎn)也會(huì)隨之改變。因此它們更像是在不同問(wèn)題上各自更合適的工具，而不是簡(jiǎn)單的升級(jí)/替代關(guān)系。

圖5 | CAR-T細(xì)胞和CAR-M抗腫瘤機(jī)制的差異^[5]

目前，CAR 細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用主要依賴(lài)體外制備（Ex vivo）模式。但這一模式面臨制備周期長(zhǎng)、成本高以及供應(yīng)鏈復(fù)雜等現(xiàn)實(shí)限制。因此，直接在體內(nèi)重編程免疫細(xì)胞的In vivo CAR策略，正成為一種極具代表性的研發(fā)范式轉(zhuǎn)變。

現(xiàn)階段，多數(shù)In vivo策略依賴(lài)mRNA-LNP實(shí)現(xiàn)CAR 的瞬時(shí)表達(dá)，部分項(xiàng)目已進(jìn)入早期臨床。但線(xiàn)性 mRNA 易降解、半衰期短，表達(dá)持續(xù)性有限，成為療效穩(wěn)定性的關(guān)鍵瓶頸。

具備共價(jià)閉合結(jié)構(gòu)的circRNA因更穩(wěn)定、翻譯窗口更長(zhǎng)，被視為潛在升級(jí)方案。盡管目前處于臨床前概念驗(yàn)證階段且遞送與規(guī)模化生產(chǎn)仍待突破，但其在改善表達(dá)持久性和優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)方面的潛力，正在受到關(guān)注。

從mRNA到circRNA，或許不僅是分子形式的迭代，更是RNA療法設(shè)計(jì)邏輯的一次進(jìn)階。

圖6 | 基于mRNA的ex vivo CAR-T涉及多個(gè)步驟（左），而in vivo CAR-T免除了復(fù)雜的流程（右）^[6]

歸根結(jié)底，CAR 平臺(tái)的下一步競(jìng)爭(zhēng)正在變化：從“換什么細(xì)胞”轉(zhuǎn)向“如何更穩(wěn)定、更可規(guī)模化地交付到體內(nèi)”。從 mRNA 到 circRNA，是圍繞表達(dá)持久性與制造可行性的一次關(guān)鍵探索。

基于這一方向，吉賽生物也在持續(xù)完善圍繞circRNA 的關(guān)鍵技術(shù)與服務(wù)能力，聚焦設(shè)計(jì)優(yōu)化、環(huán)化與純化工藝、質(zhì)量分析與規(guī)模化制備等環(huán)狀RNA核心環(huán)節(jié)，為 in vivo CAR 等前沿探索提供底層支撐。

如果你對(duì)circRNA在in vivo CAR等方向的應(yīng)用感興趣，歡迎掃碼了解吉賽生物的circRNA相關(guān)服務(wù)與能力。

[1]Thuy Anh Bui, et al. Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment. eBioMedicine 2024;106: 105266. Doi:10. 1016/j.ebiom.2024. 105266

[2]Baker, Daniel J., et al. "CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug." Nature, vol. 619, no. 7971, 2023, pp. 707-715.

[3]Abou-El-Enein, Mohamed, et al. "Scalable Manufacturing of CAR T Cells for Cancer Immunotherapy." Blood Cancer Discovery, vol. 2, no. 5, Sept. 2021, pp. 408-422. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-21-0084.

[4]Peng, Lei, et al. "CAR-T and CAR-NK as Cellular Cancer Immunotherapy for Solid Tumors." Cellular and Molecular Immunology, vol. 21, no. 10, Oct. 2024, pp. 1089-1108. https://doi.org/10.1038/s41423-024-01207-0.

[5]Wang, Mengru, et al. "Harnessing Chimeric Antigen Receptor Macrophages Against Solid Tumors." Cancer Communications, 2025, https://doi.org/10.1002/cac2.70053.

[6]Wu J, et al. Chimeric antigen receptor therapy meets mRNA technology. Trends Biotechnol. 2024;42(2):228-240.